Infecciones neonatales por Streptococo grupo B
Estudio sobre la prevención y características clínicas y microbiológicas de las infecciones neonatales por Streptococo del grupo B durante 7 años de vigilancia.
Estudio sobre la prevención y características clínicas y microbiológicas de las infecciones neonatales por Streptococo del grupo B durante 7 años de vigilancia.
Creti R, Imperi M, Berardi A y cols.
Pediatr Infect Dis J ©2017;36:256–262
Pediatr Infect Dis J ©2017;36:256–262
Introdución
Desde su aparición en la década de 1970, el estreptococo del grupo B (SGB) sigue siendo el patógeno más común responsable de la sepsis de inicio temprano en recién nacidos a término y prematuros y de la meningitis bacteriana en neonatos menores de 3 meses en países desarrollados1. Comúnmente, se identificaron dos patrones de síndromes clínicos neonatales causados ??por SGB: enfermedad de inicio precoz (EIP) que se presenta a los 0-6 días de edad y enfermedad de inicio tardío (EIT) que afecta a bebés de 7-89 días de vida.2
El estado de portador de las mujeres embarazadas (ME), que pueden estar colonizadas asintomáticamente con SGB en la vagina y/o recto (hasta 30%), representa el factor de riesgo primario para EIP. Por el contrario, las rutas predominantes de transmisión de la EIT siguen siendo poco entendidas, aunque la portación materna de SGB y el nacimiento prematuro pueden ser factores de riesgo3,4. También se informaron algunos brotes nosocomiales de EIT 3, 5, y la leche materna ha sido polémicamente sugerida como posible fuente de EIT.6-8
La prevención se basa en la profilaxis antibiótica intraparto (PAI) en mujeres en riesgo de transmisión vertical de SGB. Las mujeres elegibles pueden ser identificadas por su cultivo de pesquisa prenatal de colonización de SGB (enfoque basado en la pesquisa) o en la evaluación de factores de riesgo obstétricos durante el parto (enfoque basado en el riesgo)9.
Una de las evidencias más convincentes de la efectividad de la PAI fue la significativa reducción de las tasas de incidencia de EIP10-15 . Lamentablemente, el examen prenatal y la PAI no cambiaron la incidencia de la EIT, y no hay estrategias específicas disponibles actualmente para su prevención.10
El SGB se diferencia tradicionalmente por diez polisacáridos capsulares específicos de tipo (serotipos Ia, Ib, II a IX) y antígenos de superficie de la familia de proteínas.16 El serotipo III (48,9%) es el más frecuente en todas las regiones con datos disponibles en el mundo occidental seguido por losserotipos Ia (22,9%), V (9,1%), Ib (7,0%) y II (6,2%).17
Los datos epidemiológicos sobre la distribución de los serotipos de SGB entre las mujeres portadoras y las infecciones neonatales (INs) en los países en desarrollo o de bajos/medianos ingresos son limitados, pero la distribución de serotipos es similar.9,18
La estructura genética de la población de SGB está compuesta por complejos clonales (CCs) bien definidos que están representados tanto en las portadoras de SGB como en la enfermedad. De hecho, el linaje CC-17 es un grupo muy homogéneo que está sobrerrepresentado entre los SGB aislados responsables de infecciones invasivas de aparición tardía en neonatos.19
Un estudio multicéntrico, realizado en Italia en los años 2007-2010, se ocupó de la recopilación de información sobre INs invasivas por SGB y de los programas de prevención adoptados por los centros de partos participantes, en ausencia de guías nacionales.20
La vigilancia multicéntrica no se mantuvo y la notificación, de manera voluntaria, de las infecciones neonatales invasivas por SGB se inició de nuevo en los años 2012-2014. Se compararon las características de las infecciones neonatales por SGB durante el estudio multicéntrico y los años 2012-2014 para evaluar las causas prominentes involucradas en su ocurrencia y su evolución en 7 años de vigilancia y política de prevención.
MATERIALES Y MÉTODOS
Esquema del estudio: años 2007-2010
Participaron del estudio una red regional establecida21, más 9 hospitales adicionales distribuidos geográficamente de forma uniforme con un total de aproximadamente 67000 nacimientos/año (aproximadamente un octavo del total de nacimientos anuales en Italiaen ese período). Se recolectó información sobre las estrategias de prevención adoptadas en el momento del parto en forma consecutiva de los nacimientos durante los años 2008-2009, de acuerdo con un cuestionario.
En total, se recolectaron 3501 cuestionarios, y se evaluó la adherencia a las recomendaciones del Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC)2, 10. Se recibió la notificación de 99 casos de infecciones neonatales por SGB en el período de junio ??de 2007 a diciembre de 2010.
El formulario incluía la recolección tanto de datos maternos (colonización prenatal, edad gestacional en el parto, etnia, modo de parto, factores de riesgo y PAI) como de datos neonatales (sexo, etnia, inicio de los síntomas, manifestación clínica, resultado y sitio de aislamiento de SGB).
Las infecciones neonatales por SGB incluyen solo casos comprobados por cultivo. La sepsis, el shock séptico y la bacteriemia fueron identificados de acuerdo a las definiciones de casos convencionales.21
Vigilancia de los años 2012-2014
La vigilancia pasiva se extendió a cualquier centro nacional disponible donde hubiera nacimientos. Se recolectaron 43 informes sobre infecciones SGB neonatales en 2012, 29 informes en 2013 y 23 informes en 2014. Sólo se recibieron veinticuatro cepas bacterianas.
Caracterización microbiológica
Durante el estudio multicéntrico, se recolectaron y fueron completamente caracterizadas 91 cepas de SGB de las INs más 320 cepas de SGB de la pesquisa prenatal. Las 24 cepas de SGB recibidas en los años 2012-2014 solo fueron serotipificadas. Los análisis de serotipos, la determinación de los marcadores de proteínas de superficie, la relación clonal y la resistencia a los antibióticos se realizaron como ya se describió22-25.
Consentimiento informado
Todos los datos de los cuestionarios fueron recolectados después de quelos pacientes, informados sobre el diseño del estudio, dieron su consentimiento para participar.
Análisis estadístico
Se utilizó la prueba de probabilidad exacta de Fisher y la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney para evaluar las variables categóricas y continuas entre grupos, respectivamente. Los valores de P de dos lados <0,05 se consideraron estadísticamente significativos (SPSS 17 para Windows, IBM).
RESULTADOS
Características clínicas
El examen rectal-vaginal tuvo un cumplimiento muy alto (96,4%) y la tasa de colonización materna por SGB (21,7%) fue consistente con la tasa de portación reportada en Europa Occidental e Italia 26-28. La administración de PAI fue variablemente consistente con las recomendaciones de los CDC entre las maternidades, yendo desde el 37,5% al 100%.
Debido a la falta de una guía de consenso nacional, también se administró la PAI, en proporción variable, a mujeres sin indicación de PAI (0,5%-31,5% de los casos).
Se administraron antibióticos de amplio espectro en combinación con penicilina en la mayoría de las cesáreas como parte de los protocolos de prevención de infecciones; sin embargo, algunas administraciones de PAI innecesarias no pudieron explicarse.
Características de las INs porSGB
La cesárea de emergencia fue el modo más frecuente de parto en los neonatos prematuros
En total, se reportaron 95 casos de EIP y 99 casos de EIT. La manifestación clínica más frecuente de la infección neonatal por SGB fue la sepsis (51,5%) seguida de la bacteriemia (15,5%), sepsis más meningitis (12,4%), meningitis (7,7%) y shock séptico (7,2%).
Otras manifestaciones clínicas menores fueron artritis séptica (2%) y celulitis (1,5%). La mayoría de los recién nacidos tuvo una recuperación completa (72,1%) pero 11,3% tuvieron secuelas permanentes; la mortalidad fue del 5,1%.
Aproximadamente el 30% de las infecciones neonatales por SGB afectó a los recién nacidos prematuros, particularmente bebés prematuros nacidos antes de la semana 35 de gestación, que coincide con el tiempo recomendado para la pesquisa del SGB prenatal. El estado materno de SGB era conocido en el trabajo de parto en el 70,6% de los casos, pero fue negativo en el 34,7% de las madres cuyos hijos posteriormente desarrollaron EIP.
La cesárea de emergencia fue el modo más frecuente de parto en los neonatos prematuros (20 de 32 partos) y también la causa principal de PAI perdida (23 de 32 casos). Asombrosamente, 9 de 26 madres habían sido sometidas al examen prenatal de SGB fuera de la edad gestacional recomendada (antes de las 35 semanas de gestación). Además de la prematuridad, tuvieron más frecuentemente factores de riesgo adicionales en los partos prematuros que en los nacimientos a término.
La mayoría de recién nacidos a término que desarrollaron EIP nacieron por vía vaginal (69,8%); el 81% de sus madres habían realizado la pesquisa prenatal de portación de SGB que fue negativa en 29/63 (46%) de los casos. También se observaron desviaciones de las recomendaciones de los CDC: la presencia de factores de riesgo se consideró una indicación para la administración de PAI incluso si la pesquisa prenatal de SGB era negativa. En casi todos los casos de EIP en los que se administró PAI (26 de 30 casos), su duración fue menor a 4 horas.
El análisis de las características de los 99 casos de EIT, indicó que los partos múltiples eran más frecuentes que en los casos de EIP (11,1% vs. 4,2%, respectivamente) y consideraron también neonatos a término. La edad media de la aparición de los síntomas fue mayor en neonatos prematuros que en neonatos a término, particularmente para aquellos nacidos antes de las 35 semanas de gestación (37,7 vs. 30,5 y 30,4 días, respectivamente; P=0,02).
Incluso si no había pronóstico para EIT, se investigaron el estado materno de SGB y la administración de PAI. La mayoría de las madres de recién nacidos a término afectados por EIT tuvieron pesquisa negativa para portación de SGB [37 de 60 (61,6%)] y no presentaban factores de riesgo en el momento del parto [54 de 65 (83%)]. La duración de la PAI fue de más de 4 horas en el 10,1% de los casos de EIT.
Distribución de serotipos entre poblaciones neonatales y maternas de SGB
Durante el estudio multicéntrico, el serotipo III fue el más frecuente (45%), casi 2 veces significativamente enriquecido en INs que en ME portadoras de SGBS (69,2% vs. 38,1%; P=0,00013). Por el contrario, los serotipos Ia, II y V se enriquecieron significativamente en ME (17,8% vs. 8,8% para serotipo Ia, P=0,03; 12,5% ??contra 4,4% para serotipo II, P=0,03; 20,6% vs. 9,9% para el serotipo V, P=0,01).
Otros serotipos menos frecuentes fueron Ib (2,2% IN y 5,9% ME), IV (1,1% IM y 2,5% ME) y IX (3,3% IN y 1,6% ME). No se identificaron los serotipos VII y VIII, y solo se identificó una cepa del serotipo VI en ME.
Tres cepas de SGB (1 aislada de EIT y 2 de ME) fueron no tipificables por métodos serológicos o de tipificación molecular (Tabla, contenido digital suplementario 1, http://links.lww.com/INF/C598); análisis posteriores demostraron que dos cepas tenían una deleción parcial del locus cps y el otro era un mutante capsular natural, que carecía de todo el locus capsular, posiblemente por un evento de recombinación.29
Por otro lado, el 87,7% de los casos de EIT fueron causados ??por el serotipo III. Este aspecto también fue confirmado por la serotipificación de las cepas de 24 SGB recolectadas en los años 2012-2014. Las ocho cepas de EIP pertenecían a los serotipos Ia (2 cepas), II (cepa 1), III (4 cepas) y V (1 cepa). Quince de las 16 cepas de SGB aisladas de EIT eran serotipo III.
Tipificación de Secuencias MultiLocus (TSML) y análisis clonal
El análisis TSML identificó un total de 43 tipos de secuencias (TSs), de los cuales 12 fueron nuevos TSs identificados en este estudio. Las cepas maternas (126 TSML) mostraron 35 TSs y las cepas neonatales (48 TSML) mostraron 17 TSs. Aunque las cepas neonatales y maternas se pueden agrupar en los mismos 6 CCs (CC-1, CC-12, CC-17, CC-19, CC-23 y CC-24), solo se compartieron 9 TSs entre cepas neonatalesy maternas.
Los genes de serotipo y de proteína de superficie fueron en gran parte predictivos de CC (Tabla, contenido digital suplementario 1, http: //links.lww.com/INF/C598).
El serotipo Ia estuvo prevalentemente asociado al CC-23 que posee alp1 o al CC-24 que posee alfa-C; el serotipo Ibse asoció a CC-12 y a alfa-C; el serotipo II se asocióa CC-12 (ya sea alfa-C o alp2/3) y a CC-19 (que posee rib); el serotipo III se asoció principalmente con CC-17 y, en menor medida, a CC-19 (ambos poseen rib); el serotipo IV se asoció a CC-1 y alp1; el serotipo V se asoció predominantemente a CC-1 y alfa-C y las cepas del serotipo IX pertenecían a TS130 (ya sea alfa-C o alp2/3).
Se aislaron cuatro cepas de serotipo V/TS26 de 2 casos de EIP y 2 de hisopos prenatales. También se observaron eventos putativos de cambio capsular; 1 serotipo de la cepa IV/TS291 pertenecía a CC-17, el clon más difuso entre las INs, asociado al serotipo III.
Resistencia a eritromicina y clindamicina
Se detectó resistencia a la eritromicina en el 17% de las cepas (15,4% y 17,5% de las cepas IN y ME, respectivamente). La resistencia a la clindamicina fue ligeramente inferior al 15,3% (13,2% y 15,9% de las cepas IN y ME, respectivamente) porque solo el 6,7% de las cepas teníanel fenotipo M.
El alto nivel constitutivo de resistencia tanto a la eritromicina como a la clindamicina (fenotipo CR) estaba en un 71,4% de las cepas resistentes (mediadas principalmente por el gen ermB), y se mostró resistencia inducible a la clindamicina (fenotipo IR) en un 21,4% de las cepas resistentes (mediadas por el gen ermA) (Tabla, contenido digital suplementario 1, http://links.lww.com/INF/C598).
Se observaron algunos fenotipos/genotipos atípicos: 2 cepas que mostraron resistencia constitutiva a la eritromicina y a la clindamicina fueron negativas para todos los genes erm y mef probados; 2 cepas con resistencia inducible poseían el raro gen erm (T) determinante y 2 cepas mostraron resistencia a la clindamicina y sensibilidad a la eritromicina (fenotipo CRES; tabla, contenido digital suplementario 1, http://links.lww.com/INF/C598) para el cual el determinante genético no pudo ser identificado.
DISCUSIÓN
Los partos prematuros, el trabajo de parto precipitado y las madres con pesquisa negativa para SGB representan, hoy en día, las fallas prominentes de las estrategias de prevención
La necesidad de recomendaciones nacionales se ha reforzado por este estudio que demostró cómo las estrategias de prevención de SGB variaron entre los centros participantes, a pesar del esfuerzo de algunas redes basadas en áreas para usar protocolos de consenso comunes.22,30-32De hecho, la recomendación de utilizar una pesquisa SGB vaginal-rectal en el tercer trimestre del embarazo y la administración de PAI a las portadoras fue incluida recientemente (en el año 2011) en una guía nacional de manejo del embarazo no complicado; sin embargo, todavía faltan guías nacionales específicas sobre la prevención de enfermedades SGB neonatales.
El estudio resaltó la importancia de un sistema de vigilancia activa: el segundo período de estudio fue testigo de un disminución gradual en el número de casos reportados de infecciones (50 casos en 2012, 33 casos en 2013 y 25 casos en 2014), y sería aconsejable investigar si este hallazgo, más que reflejar una reducción real de la enfermedad SGB neonatal, indica que la participación voluntaria disminuyó con el tiempo.
Teniendo en cuenta las limitaciones intrínsecas para extrapolar datos de un estudio multicéntrico a un nivel nacional, la evaluación del riesgo de enfermedad neonatal por SGB en el parto comprendiendo maternidades geográficamente distribuidas de manera uniforme nunca fue investigado antes, y los datos presentes siguen siendo la imagen más representativa de las políticas de prevención adoptadas por los hospitales en este país.
En los primeros estudios sobre la enfermedad SGB neonatal, la EIP excedió enaproximadamente 2-3 veces la carga de EIT, representando aproximadamente el 75% de todos los casos SGB2 .En la actualidad, la EIP equivale a los casos de EIT 10,12,17, una tendencia confirmada por este estudio donde la tasa de incidencia de EIP fue comparable a la EIT durante todo el período de tiempo. Además, el 94,8% de los casos de EIP tuvieron su inicio en las primeras 48 horas de vida, de los cuales el 52,1% estaban enfermos al nacer.
Los partos prematuros, el trabajo de parto precipitado y las madres con pesquisa negativa para SGB representan, hoy en día, las fallas prominentes de las estrategias de prevención. De hecho, un tercio de las infecciones por SGB son en niños prematuros, 80% de los cuales nacieron antes de las 35 semanas de gestación.
La PAI perdida o inadecuada fue más frecuente en la EIP que afecta a los prematuros (70%) que a los recién nacidos a término (53,6%) debido al parto precipitado que a menudo caracteriza a tales nacimientos. Otras oportunidades perdidas menos frecuentes de PAI incluyen una inadecuada ruta de administración de antibióticos, el uso de macrólidos paralos que el SGB resultó resistente (2 casos de EIP) y el parto domiciliario.
Aproximadamente el 35%-40% de las EIP son de madres con pesquisa negativa de SGB.2, 12 El hisopado rectal-vaginal combinado recomendado aumenta la sensibilidad, 10 pero la relevante proporción de infecciones perinatales de madres negativas sugiere fuertemente que debe evaluarse la real adherencia al protocolo de procesamiento de la muestra y, si es necesario, deberían proponerse nuevas soluciones.
Se propuso la introducción de medios cromogénicos y de ensayos de diagnóstico molecular rápido para ser utilizados en el momento del parto10, 33,34; sin embargo, no se puede predecir si el uso de tales métodos reduciría aún más la incidencia de la EIP.
Independientemente de la presencia de factores de riesgo intraparto, las guías del CDC no recomiendan la PAI si las mujeres en trabajo de parto tienen una pesquisa de SGB negativa10. Este enfoque rara vez fue seguido por las maternidades participantes, que prefirieron administrar PAI en esta situación, representando la desviación más común de las guías del CDC.
En el caso de la EIT, la relevante proporción de madres que habían recibido PAI confirmó su ineficacia en la prevención de enfermedades y la necesidad de una mejor comprensión del modo de transmisión de las bacterias.
De hecho, mientras que la distribución del serotipo de las cepas de SGB que se aislaron de la EIP y de la pesquisa prenatal vaginal rectal fue muy similar, lo que confirma que la transmisión vertical de la madre al bebé es la causa principal de la enfermedad, la mayoría de los casos de EIT fue causada por cepas del serotipo III pertenecientes a CC-17, un linaje clonal que se difunde en todo el mundo.17
La razón de su éxito en la promoción de enfermedades invasivas y la preponderancia en la EIT todavía está modestamente definida pero está correlacionada presumiblemente con factores de virulencia peculiares que confieren una mayor capacidad tanto para sobrevivir a la muerte fagocítica como para translocar la barrera hemato-cerebral.35
Sería aconsejable realizar más esfuerzos para entender la dinámica de la colonización tanto del recién nacido como de la madre con SGB junto con la caracterización de los clones de SGB en la ventana temporal posparto crítica para el inicio de la EIT. El uso de PAI disminuye claramente la densidad deSGB colonizador, pero no influye en el estado de colonización porSGB36 y la mayoría de las ME positivas para SGB están de nuevo colonizadas de forma estable a las 8 semanas después del parto.37Los recién nacidos expuestos a la PAIy libres de SGB en el momento del alta hospitalaria adquirieron el SGB de sus madres.37, 38
Los estudios epidemiológicos revelaron una estructura clonal muy estable del SGB, según lo informado en diferentes países.9, 18 Sin embargo, se observaron enriquecimientos peculiares dentro de las poblaciones neonatales y maternas de SGB en este estudio.
Un hallazgo sorprendente fue el cambio capsular de serotipo III a IV que ocurrió dentro del muy homogéneo CC-17 en 1 cepa materna TS291, ya reportada y considerada una alerta para el posible escape inmune de este clon hipervirulento una vez que la vacuna esté disponible.39
Sin embargo, aunque se reportó un aumento de las cepas de serotipo IV en EE. UU., Canadá y Europa40-42 alcanzando hasta el 14% de incidencia entre mujeres embarazadas portadoras en Noruega27, la frecuencia de TS291 dentro de las cepas de serotipo IV es muy baja y estable en el tiempo. Debido a que el clon del serotipo IV-TS291 fue aislado por primera vez en los EE. UU. de una muestra que se remonta a finales de los 90, 40se publicaron muy pocos informes. 39, 41,43
La tasa de resistencia a la eritromicina en las cepas neonatales (15%) fue ligeramente más alta que la reportada en el área en encuestas previas (12%), 25 pero fue menor que la tasa de resistencia observada en cepas maternas (17,5%). La mayor tasa de resistencia a la eritromicina en las cepas ME se debió a la mayor proporción del serotipo V/CC-1, cuya asociación con la resistencia a la eritromicina (portado por el gen ermB) se ha informado desde hace más de 10 años.25
La baja prevalencia del fenotipo M apoya las recomendaciones del CDC de que, si el SGB aislado es resistente a la eritromicina y sensible a la clindamicina, debería testearse siempre la posibilidad de la resistencia inducible a la clindamicina en el caso de administración de PAI en mujeres alérgicas a la penicilina.
Esta tasa fue similar a la tasa de resistencia a la eritromicina en adultos (16,5%) en el informe previo de los autores realizado en los años 2002-200544 indicando que no se produjeron fluctuaciones relevantes a lo largo del tiempo en este país. Sin embargo, se detectaron fenotipos raros y atípicos (fenotipo CRES) cuyos determinantes genéticos aún son desconocidos, y su frecuencia en la población deSGB debe ser monitoreada a lo largo del tiempo.
Este estudio demostró que deben alentarse las medidas para reducir fallas de prevención e incidencia de EIP mediante una mayor adherencia a las recomendaciones del CDC y, posiblemente, por medio de una guía a nivel nacional. La administración de PAI a mujeres no colonizadas por SGB en presencia deruptura de membranas y/o fiebre fue una causa de la desviación del protocolo del CDC, y debería merecer más consideraciones.
Sin embargo, debido a que incluso con adherencia perfecta a las pautas de prevención recomendadas no se evitaría por completo la enfermedad SGB neonatal2 y, que a pesar de los esfuerzos, todavía existe una no despreciable proporción de secuelas neurológicas permanentes y mortalidad, la vacunación de la ME es una estrategia importante a considerar para asegurar que estén presentes niveles protectores de anticuerpos en el parto.45, 46
Una vacuna conjugada trivalente (serotipos Ia, Ib y III) está siendo probada actualmenteen ME sanas47,48 ;esto posiblemente reducirá no solo la carga de EIP, sino también la de los partos prematuros relacionados con SGB y EIT.
En vista de las consideraciones anteriores, en esta era prevacunase destaca la importancia del mantenimiento de los sistemas de vigilancia para monitorear el impacto de futuras vacunas y para apoyar estrategias para la prevención de la enfermedad SGB neonatal.
Comentario:
El presente estudio evalúa las características de la enfermedad neonatal por SGB en un período de 7 años. Se estimó el riesgo de enfermedad neonatal por SGB y las estrategias de prevención adoptadas durante el parto en ausencia de guías nacionales.
Las principales causas de una profilaxis antibiótica intraparto inadecuada o ausente y la presencia de enfermedad de inicio precoz fueron los partos prematuros, el trabajo de parto precipitado y las madres pesquisadas como negativas. Es necesaria una vigilancia y tipificación molecular de los clones circulantes en forma rutinaria para el manejo efectivo de la enfermedad neonatal por SGB.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
